Луна, которая нас убивает
Черная сицилийская ночь. Новолуние. Над мрачными очертаниями вулкана время от медли вспыхивает красным густое облачко, подсвечиваемое снутри жерла. Ощущения фантастические - восторг и жуть от мощи бешеной природы. Эти чувства позже вспомнит Алексей Оловников, когда будет строить свою практически фантастическую теорию старения, в какой завязаны, кажется, не связанные меж собой элементы - юная Луна, приливы, песок в мозге(в той его доли, которая величается эпифизом), вулканические выбросы гормонов, действующие на безызвестные пока науке малюсенькие ДНК, выступающие в роли био часов, которые отсчитывают, сколько нам осталось.
Почему организм помирает, почему есть определенный срок жизни, почему наступает старение, что является его предпосылкой?Это вопросцы, которые ставят впереди себя ученые теснее сотки лет. Существует несколько 10-ов теорий старения. Среди их - теории, связанные с генами погибели, либо запрограммированными переменами экспрессии генов; укорочением теломер, либо нарушениями работы генов, приводящими к синтезу лишних белков. Некоторые творцы считают, что старение соединено с мутациями, повреждениями ДНК и белков, износом в итоге скопления повреждений.
Наиболее ясными и правдоподобными, по воззрению президента Геронтологического сообщества РАН доктора Владимира Анисимова, остаются четыре теории: выдвинутая в 50-х Д. Харманом свободнорадикальная теория, элевационная В. Дильмана, клеточного старения Л. Хейфлика и теория А. Оловникова.
Наш соотечественник Владимир Дильман, заключительные годы живший в США, считал, что старение и хвори, с ним связанные, - побочный продукт реализации генетической программы развития организма. Он же определил идею о био часах как регуляторном механизме, определяющем закономерности различных гомеостатических систем.
Свободнорадикальная теория Хармана изъясняет старение тем, что при наружных вредных действиях на организм в цитоплазме возникают вольные радикалы, а конкретно активные формы кислорода, продукты распада перекиси водорода, которые могут повреждать любые молекулы, в том числе ДНК. Со временем организм все ужаснее обезвреживает вольные радикалы, наступает старение и погибель. Сторонник данной теории академик Владимир Скулачев, правда, считает, что вольные радикалы возникают не нечаянно и подразумевает, что программа старения заложена в организме жителя нашей планеты. А разов так, то эту програмку можнож попытаться отменить с поддержкою препаратов-антиоксидантов.
Теория Хейфлика связана с эффектом предела дробления клеток. Исчерпав предел, клеточки гибнут, организм ветшает. Однако Хейфлик не объяснил, почему существует этот предел. Загадку разгадал Алексей Оловников. Он предположил, что предел Хейфлика связан с концевой недорепликацией ДНК. Вспомним, как делится клеточка: по ДНК бегает особый фермент - ДНК-полимераза, образуя копию, либо реплику, ДНК. Но эта полимераза не считывает кончики ДНК, потому что не захватывает самые заключительные последовательности нуклеотидов. Схематично линейная ДНК состоит из структурных генов, кодирующих белки, а на концах ее находятся участки, которые содержат регуляторные гены и некие последовательности, вроде бы не несущие никакой полезной инфы. Эти последовательности еще в тридцатые годы открыли ученые Б. Макклинток и Г. Меллер. Они предположили, что кончики ДНК быстрее всего служат охраной генома от повреждений. Ученые окрестили их теломерами. Алексей Оловников предугадал, что всякий разов при дроблении клеточки эти теломеры укорачиваются, и придерживался воззрения, что это и есть причина старения. Однако сначала новейшего века он выдвинул новейшую необычную теорию, которую именовал редумерной. Он предположил, что старение соединено с укорочением не теломер, а редумер. Редумеры же - это новейший тип ДНК, которые, как малюсенькие петельки, размещаются на хромосомной ДНК. По его воззрению, они укорачиваются под воздействием выбросов гормонов, а пик этих выбросов наступает в новолуние.
Идея Оловникова о редумерах практически всем показалась просто фантастикой - ведь сходственные малюсенькие ДНК не были знамениты науке. Однако совершенно не так давно ученые открыли в митохондриях малюсенькие однонитчатые ДНК. Пока мрачно, каково назначение этих кратких ниточек ДНК, но теснее сам факт их существования дозволяет полагаться, что и двунитчатые малюсенькие ДНК - редумеры Оловникова - не попросту плод фантазии теоретика. «Конечно, редусомная теория Алексея Оловникова, невзирая на ее умозрительный и научно-фантастический нрав, ежели даже не подтвердится в целом, дает небывалый заряд и вдохновляет заняться поиском дивного и благовидного мира, с которым нас познакомил автор», - изъясняет теорию Владимир Анисимов. Академик Владимир Скулачев тоже отмечает, что теория кажется чуть-чуть чокнутой, но ведь все гении чуть-чуть чокнутые... Скулачев не отрицает, что теория Оловникова вполне может оказаться правдой. Между иным, Скулачев также сказал, что Алексей Оловников теснее не разов выдвигался кандидатом на Нобелевскую премию. Предоставим слово самому Алексею Оловникову.
- Алексей Матвеевич, в какой момент вы заинтересовались неуввязками старения?
- Изначально я занимался экспериментальными работами в области иммунохимии. А старением заинтересовался в шестидесятые, когда Леонард Хейфлик поставил свои примечательные опыты. Он показал, что клеточки имеют ограниченный митотический потенциал - в среднем они делятся около 50 разов. До этого числилось, что клеточки удваиваются безгранично. Хейфлик показал, что в клеточках посиживает нечто вроде «молекулярного бухгалтера», который отсчитывает дробления. И непрерывно помнит, сколько разов клеточка поделилась. В серии его экспериментов были и такие опыты: опосля двадцатого, к образцу, дробления клеточки замораживали в водянистом азоте, а позже вынимали - через 5 минут либо год - и они продолжали делиться еще положенное число разов, около 30.
- И Хейфлик связывал этот эффект со старением?
- Да. И все вслед за ним тоже. Предполагалось, что клеточки прекращают делиться, гибнут, организм ветшает, начинаются возрастные хвори и т д. В общем, когда я в первый разов услышал о опытах Хейфлика, я, природно, чрезвычайно заинтересовался. Повторно услышал о их в МГУ. Лекцию о работах Хейфлика прочел первооткрыватель мезинхимальных стволовых клеток Александр Яковлевич Фриденштейн. Лекции он читал искрометно. Я слушал и обалдевал от данной загадки Хейфлика: ведь он не произнес, откуда у клеточки есть этот предел. Я вышел из института в состоянии полутранса. Хорошо помню: осень, земля усыпана золотыми листьями. Я шел и неотрывно мыслил, ну что там работает?Ответ не прибывал. Так я добрел до метро. А когда спустился вниз, услышал шум приближающегося поезда. И здесь осенило. Я сообразил. Образ сложился. Что такое удвоение клеток?Это по сути удвоение ДНК. ДНК - это рельсы. По ДНК при клеточном удвоении продвигается особый фермент ДНК-полимераза, который делает копии(высказывания)ДНК. Полимераза движется, как водящий вагон поезда. Но у ДНК, как и у рельсов, есть конец. Как и водящий вагон, фермент ДНК-полимераза упирается в тупик. Представим себе, что посреди водящего вагона есть каталитический центр, как в ДНК-полимеразе. Именно он дотрагивается рельсов и делает копию. Этот каталитический центр не доходит до конца рельсов. Это значит, что концевая часть нашей ДНК(ежели разговаривать о хромосомах, то кусок теломеры)не будет скопирована. Вот так я отыскал решение задачки Хейфлика.
- А когда вы выдвинули эту идею?
- В 1971 году я опубликовал статью в докладах Академии наук и в южноамериканском Journal Theoretical Biology. Тогда я считал, что теломеры представляют собой просто буферные участки ДНК, которые приносятся в жертву, становясь все кратче и кратче с каждым дроблением. Я бежал к молекулярным биологам с просьбами заняться экспериментами и проверить это. А мне мило так разговаривали: ну ты же вроде не дурак, что ж ты чушь несешь - ведь всем знаменито, что геном стабилен, не может он укорачиваться. Кстати, и Хейфлик из-за данной догмы не связывал предел дробления с ДНК. А я требовал - ну скажите, где у меня логические проколы, ну пробуйте, все одинаково это сделают на Западе, давайте же мы вперед попытаемся.
- В общем, сделали на Западе?
- Да, все мои предвестия экспериментально подтвердились. Первое - что концы ДНК - буферная зона, и опосля каждого дробления они укорачиваются. Второе предвестие - природа обязана была изобрести компенсаторный механизм в виде особенной ДНК-полимеразы, чтоб беречь концы хромосом в половых клеточках, по другому - конец живому. Этот механизм обязан так же работать в бессмертных раковых клеточках. Позже выяснилось, что этот компенсаторный механизм есть и в стволовых клеточках. Эта компенсаторная ДНК-полимераза получила в литературе название теломеразы. Еще одно предвестие - в микробах кольцевая ДНК придумана природой для того, чтоб не было концевой недорепликации. И в конце концов, я предсказал, что обязана быть корреляция меж размерами хромосомных концов либо теломер и числом проделанных клеточками дроблений. И считал, что это и есть причина старения.
- То есть клеточки гибнут, функции организма ослабевают, он дряхлеет и помирает?
- Да, но конкретно заключительнее предвестие - о роли укорочения теломер в старении - я сам позднее отверг.
- Оно не подтвердилось в опытах?
- Все предвестия подтвердились в опытах. В том числе и корреляция меж ступенью укорочения теломер и числом клеточных удвоений. Но некие исследования проявили, что клеточки даже ветхого жителя нашей планеты берегут способность к удвоению. Брали клеточки двадцатилетнего и девяностолетнего, и оказывалось, что разброс в их возможности к дроблению не так и велик. Клетки просто не успевают исчерпать собственный предел удвоений до того, как организм устареет и даже отойдет в мир другой. Оказалось, не считая того, что лабораторные мыши с довольно длинноватыми теломерами и бешеные с краткими теломерами живут однообразный срок. И я сообразил, что не укорочение теломер является движущей силой старения. Когда я высказал эту мысль, друзья на меня руками замахали: ты же сам выдумал теломерную теорию, а сейчас рубишь под собой сук!
- Вы разочаровались в теломерной теории?
- Я стал отыскивать в клеточке нечто, что не является теломерой, но так же, как и она, укорачиваясь, умеет считать. Тогда я предположил, что «бухгалтером» мог бы быть очередной тип молекулы ДНК.
- Это как?Мы же знаем лишь о одной великий молекуле ДНК, которая находится в хромосоме?
- Ну да. А рядом с ней, я предположил, есть такие малюсенькие ДНК.
- Рисуйте…
- Вот длинноватая рядовая хромосомная ДНК(сантим.. схему). На концах у нее теломерная ДНК, рядом так именуемые субтеломерные участки, и в их - некие регуляторные гены. Так вот, над некими регуляторными генами возникают, я полагаю, краткие молекулы ДНК, где содержатся копии регуляторных генов.
- Эта ваша «дээнкушка» плавает где-то рядом с великий ДНК?
- Нет, не плавает, а заякорена своими концами на теле хромосомы. Эти малюсенькие ДНК я именовал редумерами. У редумеры, как и у великий ДНК, есть маленькие кончики, вроде теломер, я их именовал акромерами. И этими акромерами она крепится в тех местах, которые ограничивают область хромосомного гена-оригинала. И эта малюсенькая копия с акромерами смотрится как скобочка либо петля на великий ДНК. При дроблении редумера тоже реплицируется, и копии переходят в дочерние клеточки, удерживаясь на хромосомах. И при репликации у нее тоже укорачиваются кончики, как теломеры у хромосомной ДНК. Термин редумера - от редуцировать, другими словами убавлять. Укорочение редумеры в делящейся клеточке как разов и вызывает клеточное старение. Но поспешу узреть, что старение делящихся клеток - это еще не старение организма, которое соединено с особенной разновидностью редумер - хрономерами.
- А кто-либо видел эти ваши редумеры?
- Нет.
- Так почему же вы так убеждены, что они там есть, почему не сказать, что заместо редумер там есть штепсель с розеткой либо попугай с батарейкой. Вы все выдумали!
- Конечно выдумал. Один из знаменитых ученых разговаривал, что наука - это коктейль фантазии и логики. Но кажется, вся эта фантазия вполне укладывается в логику. В логику клеточки. Ведь механизм концевой недорепликации теломер я тоже нафантазировал.
- А что, редумеры нельзя узреть?
- Знаете, как смотрится ДНК?На срезах - как запутанный клубок с бессчетными петлями. Я мыслю, эти редумеры не разов видели, лишь не идентифицировали их. Когда-нибудь, уверен, их будут осматривать на студенческом практикуме. В принципе их можнож идентифицировать, ежели прицельно отыскивать, а позже разделять от великий ДНК.
- В одной вашей научной статье я читала, что вы разделяете редумеры на принтомеры и хрономеры
- Да, редумеры - это общее, так сказать, родовое заглавие. Они разделяются на принтомеры, которые работают в делящихся клеточках, и на хрономеры. Участниками био часов мозга, особо главных для понимания старения организма, являются конкретно хрономеры, которые находятся в гипоталамусе.
- Ну, приехали!Вы мне ведали, что редумеры убавляются при дроблении клеток и это ведет к старению, но ведь нейроны мозга не делятся. Как же тогда в их укорачиваются хрономеры?
- А вот это самое занимательное. Укорочение хрономер следует не по механизму концевой недорепликации ДНК, как у теломер и принтомер. Укорочение хрономер соединено с эффектом скраптинга(от слов transcription и rupture - разрыв). Разрыв малюсенькой хрономерной ДНК вызывается при особенной форме транскрипции(другими словами при построении РНК на ДНК), исполняемой транскрипционной машинкой - РНК-полимеразой. Предполагается, что при особо интенсивной транскрипции хрономер происходит разрыв фиксированного на теле хромосомы конца данной хрономеры. Такое приключается иногда - на фоне резко повышающегося выброса гормонов в центральной сердитой системе.
- При каких обстоятельствах?
- При участии Луны.
- Н-да…
- Вы мыслите, не пора ли вызывать психовозку?Сейчас объясню. Тут мы чуть-чуть оставим в покое нашу рвущуюся хрономеру. Известный русский ученый Владимир Михайлович Дильман теснее издавна подразумевал, что в гипоталамусе жителя нашей планеты тикают био часы. Но он не объяснил, что является пружиной их механизма. Он был эндокринологом и связывал тиканье часов с уровнем гормонов. Гормоны исполняют множество функций в организме. Основными гормональными центрами мозга являются гипоталамус, гипофиз и эпифиз. В эндокринной системе работает своя система сдержек и противовесов - вырабатываются гормоны, синергисты и антагонисты, все для того, чтоб надежно работала система. Но я полагаю, что природа употребляла эту управленческую эндокринную систему, еще и чтоб время считать. Мы ведь знаем, что приблизительно в пятнадцать лет происходит созревание, приблизительно в 30 - вполне интеллектуально созревает мозг, приблизительно в 50 - менопауза у дам, и в некоторый срок - андропауза у парней. Гормоны покоряются разным ритмам. Человек вообщем насквозь пронизан ритмами. Природа, с моей точки зрения, обязана была выбрать таковой условно редкий ритм, который бы влиял на укорочение хрономер и при всем этом действовал, чрезвычайно экономно расходуя длину этих хрономер.
- То есть био часами правят гормональные ритмы?
- Да. Этот темпоральный ритм я именую Т-ритмом. Некий гормон(либо гормоны)на пике выброса обязан действовать на укорочение хрономер. Как я теснее произнес, за счет транскрипции. Поступление к клеточкам гипоталамуса(конкретно там лежат хрономеры)стимулирующих гормонов принуждает РНК-полимеразы бегать по хрономере(и, окончательно, вообщем по хоть какой транскрибируемой ДНК)прытче, творя много копий РНК. Но полимеразы бегают так интенсивно, что на пике гормонального Т-ритма чисто механически обрывают концы акромер в местах их заякоривания. Короткий оторванный кусок акромеры разрушается ферментами, а вспомогательные белки, непрерывно сидящие на ДНК хрономеры, закрепляют укоротившуюся сейчас акромеру второй раз на ее бывшем месте. Но сейчас хрономера стала кратче. И это равносильно одному «тику» хрономерных часов мозга. В последующий пик выброса гормонов она станет еще кратче. Но что еще происходит?Поскольку места крепления ее концов на хромосомной ДНК непрерывно находятся на одном и том же обычном расстоянии друг от друга, то хрономера, как некоторая петля либо пружина, с каждым разом все посильнее натягивается меж этими точками. В хрономере наращивается так именуемое торсионное(крутильное)напряжение. А это напряжение неминуемо обязано сказываться на работе РНК-полимеразы. В опытах с персональной молекулой ДНК южноамериканские ученые умышленно сильно перекручивали, натягивали либо, против, распускали ДНК и следили, как изменяется темп движения полимераз по ДНК. Оказалось, что очень великое торсионное напряжение в ДНК может даже приостановить работу полимераз. Так и в чрезвычайно натянутой хрономере обязана падать продуктивность РНК-полимеразы.
- И почему это может влиять на старение всего организма?
- В петле-хрономере посиживают гены, которые регулируют работу структурных генов в обыкновенной хромосомной ДНК через регуляторные РНК. Так вот, РНК-полимераза из-за напряжения в натянувшейся хрономерной петле принуждена двигаться все медлительнее и, значит, создавать меньше регуляторных РНК. А без их активность структурных генов хромосом не может проявляться в полную силу. Поэтому падает синтез товаров этих генов. Этих товаров становится меньше(либо, против, больше, ежели укорочение хрономеры вызывает убавление синтеза белков-ингибиторов). То есть у старика какая-то продукция клеток может убавляться, а какая-то возрастать, и все это ведет к гормональному дисбалансу, к изменению активности самых различных клеток. И весь организм из-за этого ветшает.
В будущем покажутся лекарства, правящие лунасенсорной системой организма
В общем, я постулировал, что сигналом старения является недостаточность продуктивности хрономерных регуляторных генов. И количество прожитых лет гипоталамус жителя нашей планеты запоминает укороченными акромерами, но не теломерами великий ДНК, как мыслил ранее. Да, теломеры тоже укорачиваются, но они являются вроде бы безвинными очевидцами процесса старения. Теломеры не могут о собственном укорочении сказать клеточке. А хрономеры могут. Потому что от их в окончательном итоге зависит активность структурных генов.
- Ну и как, к образцу, этот процесс извещает, что пришло время созревания?
- Если, к образцу, в гипоталамусе, укорачивается хрономера, которая регулирует продукцию генов великий ДНК, ответственных за сдерживание процесса созревания, то равномерно ее укорочение отпустит эти вожжи. Вы созреете.
- А с Луной какая связь?
- Я мыслю, что Т-ритм - это лунный 28-дневный ритм. Солнце - наш ритмоводитель в дневных ритмах, а Луна тоже наш ритмоводитель, лишь в ритмах, контролирующих длительность жизни.
- Но тогда у нас обязана быть какая-то антенна, что ли?
- Грависенсор. Вы слышали, что в нашем ухе есть детектор, который дозволяет нам знать, куда мы склоняем голову?Там на тонких волосках висят вроде бы малюсенькие шарики. Так вот они, когда мы наклоняемся, дотрагиваются клеток уха, и так мы ощущаем, в какую сторону наклонились.
- А ваш грависенсор посиживает не в ухе?
- Нет, в эпифизе. Я именовал его луносенсором. И главнейшим компонентом этого луносенсора является песок.
- Песок в мозгах?Что ж, в этом что-то есть.
- Не дивитесь, есть научное заглавие - песок мозга(brain sand). Это такие кальциевые камушки, которые находятся в межклеточном пространстве в эпифизе, либо по другому в шишковидной железе нашего мозга. Они плотнее и крупнее клеток и под воздействием Луны, необыкновенно сильно в период новолуний, нажимают на клеточки эпифиза, и те начинают в ответ выкидывать из данной эндокринной железы нейропептидные гормоны, находящиеся в особых клеточных пузырьках-вакуолях. Так формируется пик выброса гормонов. Эпифизарные гормоны нападают гипоталамус, стимулируют его, через него - гипофиз, и суммарно возникает гормональный коктейль, который принуждает клеточки, содержащие хрономеры, особо напряженно работать и в ходе данной работы укорачивать их.
- И все это происходит в определенный момент?
- Да, При участии Луны. Луна гравитационно слабо влияет на все, что есть на Земле, так как ее гравитационная сила много меньше земной. Но в новолуние, когда Земля, Луна и Солнце выстраиваются в одну линию, гравитационная сила Луны суммируется с солнечной. И тогда, к образцу, происходят более сильные океанские приливы. И происходит смещение песчинок в эпифизе. Именно потому эпифизарный грависенсор я именовал луносенсором.
- А нельзя ли сделать так, чтоб эти ваши Т-ритмы, которые водят к укорочению хрономер, тикали бы пореже?
- Действительно, хотелось бы, чтоб пореже. И мыслю, в дальнейшем такое станет вероятным. Возникнет новенькая ветвь фармакологии - поиск фармацевтических средств, правящих новейшей, постулированной мной физиологической системой организма - луносенсорной.
- Да, братья Гримм просто почивают. Как это вы так коварно связали Луну с песком, гормонами и хрономерами?
- На одной из конференций в Стромболи сицилийцы нас возили вокруг вулкана. Ночь, Луна, море, вулкан… Что-то в подсознании осело. А на конференции было много материалов о эпифизе. Вернувшись в Москву, я начал их читать. И надобно же, что я вижу - срезы эпифиза, схожие на поле, усеянное камнями, а меж ими клеточки. Валуны - это песчинки. Тот самый песок мозга. И тогда произошел, как обожают выражаться психологи, инсайт: Стромболи, Луна, песок в эпифизе. Все выстроилось и связалось. И я судорожно начал строчить новейшую теорию. Довольный, что все так разумно. Но когда написал, прочел еще одну маленькую заметку о том, что песок-то он есть, окончательно, в эпифизе взрослого жителя нашей планеты, но у эмбриона-то его нет.
- Представляю, ваша конструкция стала рушиться как замок из песка.
- Я присутствовал в жутком расстройстве. Целых полчаса. Боже мой, но ведь эмбриону чрезвычайно даже необходимы часы, чтоб строить организм во медли. И я стал рыть всю информацию о этом песке. И здесь природа протягивает руку. Действительно, у человеческого эмбриона нет песка в эпифизе, но, оказалось, его много в эмбриональном гипофизе. И он там механически повлияет на эндокринные клеточки. А позже, приблизительно к рождению малыша, этот песок рассасывается в гипофизе и в первый разов возникает в эпифизе. Вот так.
- Удачно. И что далее?Как теорию можнож привязать к практике?Академик Скулачев теснее пробует свои капли, которые делают зрячими собак и лошадок, а вы что предлагаете, антигравитационный шлем?
- Нет, шлем не предлагаю. Но как отыщут редумеры, а я в этом уверен, можнож будет применять их продукты. А можнож идти и иным методом. Мы с одним русским экспериментатором задумали чертеж, смысл которого в поиске прерывания лекарствами сигналов, водящих мозг к старению.
http://www.moscowuniversityclub.ru/services/messages.asp?forumId=0&topicId=15682
